口腔执业医师考点:胞内受体介导的信号转导机制
已知通过胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素、维A酸、1,25-(OH)2维生素D3。位于细胞内的受体多为转录因子,当与相应配体结合后进入细胞核内,与DNA的顺式作用元件结合,在转录水平调节基因表达。
例题:激素的第二信使不包括:
2 2+ 3
答案:A
概述:
细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。在细胞内,受体与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复合物,处于非活化状态。配体(如皮质醇)与受体结合,将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来,从而使受体暴露出DNA结合位点而被激活。这类受体一般都有三个结构域:位于C端的激素结合位点,位于中部富含Cys、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点,以及位于N端的转录激活结构域。
甾类激素类:
甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子,分子相对质量为300Da左右,可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内。每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合,形成激素-受体复合物,并能穿过核孔进入细胞核内,激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变,提高了受体与DNA的结合能力,激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达。受体与DNA序列的结合已得到实验证实,结合序列是受体依赖的.转录增强子,这种结合可增加某些相邻基因的转录水平。
甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段:①直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段,发生迅速;②初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应,对初级反应起放大作用。如果蝇注射蜕皮激素后仅5~10min便可诱导唾腺染色体上6个部位的RNA转录,再过一段时间至少有100个部位合成RNA,致使大量合成次级反应所特有的蛋白质产物。这类激素作用通常表现为如影响细胞分化等长期的生物学效应。
甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子,其受体位于细胞核内,作用机理与甾类激素相同。也有个别的亲脂性小分子,如前列腺素,其受体在细胞膜上。
NO途径:
NO是另一种可进入细胞内部的信号分子,能快速透过细胞膜,作用于邻近细胞。hgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。
血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞,NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化,以L精氨酸为底物,以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)作为电子供体,生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制,靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。
血管内皮细胞接受乙酰胆碱,引起胞内Ca2+浓度升高,激活一氧化氮合酶,细胞释放NO,NO扩散进入平滑肌细胞,与胞质鸟苷酸环化酶(GTP-cyclase,GC)活性中心的Fe2+结合,改变酶的构象(图8-32),导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张,血管扩张、血流通畅。
硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史,其作用机理是在体内转化为NO,可舒张血管,减轻心脏负荷和心肌的需氧量 。
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